對抗哮喘是通過解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

“近獲得的結(jié)果表明，以CysLT1R和CysLT2受體作為藥物靶標(biāo)，甚至單獨抑制CysLT2R都將提供對CysLT1R選擇性藥物更有效的替代方法，尤其是在嚴(yán)重的哮喘病例中。此外，CysLT2R正在成為一種潛在的藥物所有這些使CysLT2R成為有前途的研究目標(biāo)。在這項研究中，我們描述了CysLT2R的四個晶體結(jié)構(gòu)，其中三個配體阻斷了CysLT1和CysLT2受體，”高級Alexey Mishin說道。 MIPT G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室的研究員。

MIPT衰老和與年齡有關(guān)的疾病的分子機制中心的生物物理學(xué)家與來自加拿大，美國，日本，法國和德國的同事合作，闡明了調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的CysLT受體的結(jié)構(gòu)和功能機制。與過敏性疾病有關(guān)。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然通訊》上。

細(xì)胞通訊是指生物體中細(xì)胞之間的相互作用。它允許數(shù)百萬個細(xì)胞協(xié)同工作，管理對生存至關(guān)重要的身體過程。細(xì)胞通過稱為受體的蛋白質(zhì)分子進(jìn)行通訊，該蛋白質(zhì)分子存在于細(xì)胞和細(xì)胞器表面以及細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)受體結(jié)合特定分子時，會觸發(fā)特定反應(yīng)。與特定受體結(jié)合的分子稱為配體。

G蛋白偶聯(lián)受體或GPCR是整合到細(xì)胞膜中的分子機器。CysLT1R和CysLT2R是GPCR家族的成員。它們的配體是稱為肽(半胱氨酸)白三烯或CysLTs的高效脂質(zhì)。

已知兩種受體亞型CysLT1和CysLT2均調(diào)節(jié)過敏性炎癥反應(yīng)。在過去的二十多年中，哮喘和相關(guān)疾病已通過抑制CysLT1受體的藥物治療。但是，許多患者對此治療無反應(yīng)。同時，CysLT2受體在炎癥反應(yīng)的生理學(xué)和發(fā)病機理中的作用仍然研究不足。直到近，CysLT2R才被建議作為特應(yīng)性哮喘，腦損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及某些癌癥的潛在藥物靶標(biāo)。

到目前為止，由于缺乏有關(guān)CysLT受體如何結(jié)合以及與哪些配體結(jié)合的信息，阻礙了針對哮喘和相關(guān)疾病的更有效藥物的開發(fā)。它們的功能機制也沒有被清楚地理解，因為這需要高分辨率的結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)。一旦這些可用，研究人員就可以繼續(xù)使用計算機模擬。

在分子建模中，對接是一種用于確定蛋白質(zhì)結(jié)合位點內(nèi)配體的優(yōu)選方向和構(gòu)象的方法。已知具有埃精確度的給定受體的空間結(jié)構(gòu)以及配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可使生物學(xué)家預(yù)測相應(yīng)受體-配體復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)并計算其形成的自由能。因此，確定此類復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)對于理解其功能至關(guān)重要。

莫斯科物理技術(shù)學(xué)院的研究人員在近的研究中，根據(jù)研究小組針對CysLT2R進(jìn)行的結(jié)構(gòu)分析以及實驗室于10月發(fā)布的CysLT1R的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，確定了CysLT1和CysLT2受體的關(guān)鍵的配體結(jié)合決定因素。 。

“新結(jié)構(gòu)極大地提高了配體對接的準(zhǔn)確性，并幫助我們更好地了解了兩種受體的配體特性。現(xiàn)在我們知道如何更改藥物設(shè)計模板以抑制CysLT1和CysLT2受體的活性或做到這一點。 MIPT的博士生，G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)MIPT實驗室的初級研究員Anastasiia Gusach說道。

將來，可以進(jìn)一步開發(fā)這些結(jié)構(gòu)以用作候選藥物或工具化合物，以幫助理解每種CysLT受體亞型在各種生理和病理過程中的特定作用。